1回のMRIで脳の老化が分かる？大規模データを用いた「生涯脳萎縮」の推定と新たな脳老化バイオマーカー
脳の老化を定量化することは、神経変性疾患や疫学研究、そしてアンチエイジング研究における中心的課題の一つです。
従来、脳萎縮の評価には縦断MRIが必要とされてきました。しかし、Nature Communicationsに掲載された本研究は、「単一時点のMRIから生涯脳萎縮（lifetime brain atrophy: LBA）を推定し、大規模GWASに適用できる」ことを示しました。
本記事では、本研究の方法論的意義と脳老化研究における位置づけを解説します。
🔬 なぜ「生涯脳萎縮」の推定が重要なのか？
脳萎縮は、以下と強く関連する中核的な老化表現型です：
・認知機能低下
・神経変性疾患（Alzheimer病など）
・フレイル
・脳年齢（brain age gap）
理想的には、個人内の脳萎縮は縦断MRIで直接測定されます。
しかし、縦断MRIには本質的制約があります：
・サンプルサイズが小さい（通常 < 10,000）
・コストが高い
・長期間の追跡が必要
これはGWASにとって致命的な制約です。
GWASでは通常数万～数十万人程度のサンプルが必要です。
そこで本研究の核心的アイデアが導入されました。
💡 核心的コンセプト：ICVを「過去の最大脳サイズの代理」とする
成人では頭蓋内容積（ICV）は生涯ほぼ不変です。
一方、脳体積（TBV）は加齢とともに減少します。
したがって：
𝐿𝐵𝐴≈𝑓(𝐼𝐶𝑉, 𝑇𝐵𝑉)
として、生涯脳萎縮を推定できます。
本研究では、以下の3つの方法が比較されました：
方法1：差分法（Difference method）
𝐿𝐵𝐴 = 𝐼𝐶𝑉 − 𝑇𝐵𝑉
絶対差による指標。
問題点：
・ICVの影響を強く受ける
・神経発達の影響が混入
方法2：比率法（Ratio method）
𝐿𝐵𝐴 = 𝑇𝐵𝑉 / 𝐼𝐶𝑉
相対比による指標。
問題点：
・同様にICVの影響を受ける
方法3：回帰残差法（Residual method）←最も重要
𝑇𝐵𝑉 = 𝛽⋅𝐼𝐶𝑉 + 𝜖
𝐿𝐵𝐴 = 𝜖
ICVで回帰した残差を使用。
これにより：
・頭蓋サイズの影響を除去
・神経変性に特異的な変動を抽出
📊 表現型としての妥当性：縦断萎縮との関連
本研究は5つのコホートを用いて検証しました：
・UK Biobank
・Generation Scotland
・LBC1936
・MRi-Share
・HCP
【主要結果】Residual LBAは以下と有意に関連：
・認知機能低下
・フレイル
・brain age gap
・縦断MRI萎縮
相関係数：𝑟 ≈ 0.36
これは単一MRI指標としては十分に強い関連です。
重要な点：
Residual methodが最も強い関連を示しました。
🧬 GWAS：N = 43,110での大規模解析
本研究はLBAの最大規模GWASを実施しました：
𝑁 = 43,110
主要結果：SNP heritability
ℎ2 = 0.41
これは非常に高い値です。
脳萎縮は強い遺伝的基盤を持つことが示されました。
🧬 WNT16の同定：神経変性に関わる候補遺伝子
最も強い関連：rs142005327
対応遺伝子：WNT16
WNT signalingは：
・神経発達
・神経変性
・シナプス維持
に関与します。
これは重要な発見です。
従来の縦断GWASでは、サンプルサイズ不足のため検出できなかったと考えられます。
⚠️ 最重要の方法論的発見：Difference methodの問題
本研究の最も重要な方法論的貢献はここです。
Difference methodは：
𝑟𝑔 = 0.75 (𝐼𝐶𝑉との遺伝相関)
つまり：
Difference LBAは「脳萎縮」ではなく「頭蓋サイズ」を主に反映します。
これは致命的な問題です。
一方、
Residual LBA：
𝑟𝑔 = −0.09
ICVと独立。
これは真の脳萎縮指標です。
🧠 Brain age研究との関係
Brain age gap：
𝐵𝑟𝑎𝑖𝑛𝐴𝑔𝑒 − 𝐶ℎ𝑟𝑜𝑛𝑜𝑙𝑜𝑔𝑖𝑐𝑎𝑙𝐴𝑔𝑒
も脳老化指標です。
しかし：
・MLモデル依存
・解釈が困難
Residual LBAは：
・解釈可能
・線形
・GWAS適合
という利点があります。
🚀 なぜこの研究は重要なのか：神経画像GWASのパラダイム転換
従来：
縦断MRI GWAS
𝑁 ≈ 5,000 − 15,000
本研究：
単一MRI GWAS
𝑁 = 43,110
将来：
𝑁 > 100,000 が可能。
これは神経変性遺伝学のゲームチェンジャーです。
📌 まとめ：本研究の本質的貢献
本研究は以下を初めて示しました：
① 単一MRIから生涯脳萎縮を推定可能
② Residual methodが最適
③ LBAは高遺伝率（h² = 0.41）
④ 大規模GWASが可能
⑤ WNT16を同定
Furtjes, A. E., Foote, I. F., Xia, C., Davies, G., Moodie, J., Taylor, A., Liewald, D. C., Redmond, P., Corley, J., McIntosh, A. M., Whalley, H. C., Muñoz Maniega, S., Valdés Hernández, M., Backhouse, E., Ferguson, K., Bastin, M. E., Wardlaw, J., de la Fuente, J., Grotzinger, A. D., Luciano, M., Hill, W. D., Deary, I. J., Tucker-Drob, E. M., & Cox, S. R. (2025). Measurement characteristics and genome-wide correlates of lifetime brain atrophy estimated from a single MRI. Nature Communications, 16, 6725. https://doi.org/10.1038/s41467-025-61978-6